• Главная
  •  > 
  • Налоги
  •  > 
  • Документы. Законодательная база российской федерации Приказ минпромторга 916 персонал принцип общие требования

Документы. Законодательная база российской федерации Приказ минпромторга 916 персонал принцип общие требования

не вступил в силу Редакция от 14.06.2013

Наименование документ ПРИКАЗ Минпромторга РФ от 14.06.2013 N 916 "ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ"
Вид документа приказ, правила
Принявший орган минпромторг рф
Номер документа 916
Дата принятия 01.01.1970
Дата редакции 14.06.2013
Номер регистрации в Минюсте 29938
Дата регистрации в Минюсте 10.09.2013
Статус не вступил в силу
Публикация
  • На момент включения в базу документ опубликован не был
Навигатор Примечания

ПРИКАЗ Минпромторга РФ от 14.06.2013 N 916 "ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА И КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ"

Приложение 1. ПРОИЗВОДСТВО СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

I. ПРИНЦИП

1. К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, чтобы свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами. Указанные положения зависят от квалификации производственного персонала, его обучения и отношения к работе. Для обеспечения качества при производстве стерильных препаратов необходимо придерживаться тщательно разработанных и валидированных способов производства и процедур. Конечная стадия производства или контроль готовой продукции не являются единственным средством обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.

2. Детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и других объектов мониторинга по микроорганизмам и частицам определены нормативными правовыми актами Российской Федерации.

II. ОБЩИЕ ТРЕБОВАНИЯ

3. (1) Стерильную продукцию необходимо производить в чистых зонах, доступ в которые персонала и (или) поступление оборудования, исходного сырья и упаковочных материалов должны осуществляться через воздушные шлюзы. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты, отвечающий соответствующему уровню чистоты, в них необходимо подавать воздух, который прошел через фильтры соответствующей эффективности.

4. (2) Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукции и наполнению должны осуществляться в отдельных зонах (помещениях) внутри чистой зоны (помещения). Технологические операции делятся на две категории: первая, когда продукцию подвергают финишной стерилизации (в первичной упаковке), и вторая, когда операции на нескольких или всех стадиях выполняют в асептических условиях.

5. (3) Чистые зоны (помещения) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками производственной среды. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты производственной среды в эксплуатируемом состоянии с целью сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами продукта или обрабатываемого исходного сырья и материалов.

6. Для обеспечения соответствия требованиям в "эксплуатируемом" состоянии чистые зоны (помещения) должны быть спроектированы так, чтобы обеспечить точно определенный уровень чистоты воздуха в "оснащенном" состоянии.

7. "Оснащенное" состояние - состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

8. "Эксплуатируемое" состояние - это состояние, при котором чистое помещение и технологическое оборудование функционируют в требуемом режиме с заданным количеством работающего персонала.

9. Требования к "оснащенному" и "эксплуатируемому" состояниям должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

10. Чистые зоны (помещения) при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре класса:

Класс A - локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, в частности, зоны наполнения, укупорки, зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, такие условия обеспечиваются ламинарным потоком воздуха на рабочем месте. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать равномерную скорость воздуха в диапазоне 0,36 - 0,54 м/с (нормативное значение) на рабочей поверхности, находящейся в открытой чистой зоне. Поддержание ламинарности должно быть доказано и провалидировано. В закрытых изоляторах и боксах с перчатками допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшими скоростями;

Класс B - зона, непосредственно окружающая зону класса A, предназначенную для асептического приготовления и наполнения;

классы C и D - чистые зоны для выполнения менее критичных стадий производства стерильной продукции.

III. КЛАССИФИКАЦИЯ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ И ЧИСТЫХ ЗОН

11. (4) Чистые помещения и чистые зоны классифицируются <*>. Подтверждение класса чистоты необходимо четко отделять от мониторинга производственной среды при проведении процесса. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице N 1.

Таблица N 1

Зона Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц, равном или большем
В эксплуатируемом состоянии
5,0 мкм 0,5 мкм 5,0 мкм
A 3 520 20 3 520 20
B 3 520 29 352 000 2 900
C 352 000 2 900 3 520 000 29 000
D 3 520 000 29 000 Не регламентируется Не регламентируется

12. (5) Для целей классификации в зонах класса A минимальный объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 м3 для каждой точки отбора проб. Класс A соответствует классу ИСО 4.8 по показателю предельного количества частиц в воздухе размером 5,0 мкм.

Класс B (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 5 по количеству частиц обоих указанных размеров.

Класс C (в оснащенном и эксплуатируемом состояниях) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 7 и ИСО 8 соответственно.

Класс D (в оснащенном состоянии) по количеству аэрозольных частиц соответствует классу ИСО 8.

Для подтверждения класса чистоты применяется методика <*>, в которой регламентированы как минимальное количество точек для отбора проб, так и объем пробы с учетом пределов данного класса для количества частиц наибольшего из указанных размеров, а также метод оценки полученных данных.

<*> Справочно: ГОСТ Р ИСО 14644-1 (EN ISO 14644-1).

13. (6) Для подтверждения класса необходимо использовать портативные счетчики частиц с короткими трубками для отбора проб из-за относительно высокого уровня осаждения частиц размером 5,0 мкм в дистанционных системах для отбора проб с длинными трубками. В случае систем однонаправленного потока воздуха должны использоваться изокинетические насадки для отбора проб.

14. (7) Подтверждение класса в эксплуатируемом состоянии допустимо проводить во время работы или при моделировании рабочих операций, или при наполнении питательными средами, как того требует моделирование ситуации, при которой имитируются предельно допустимые параметры ведения технологического процесса при самых неблагоприятных факторах и условиях (далее - наихудший случай) <*>.

<*> Справочно: Указания по проведению испытаний для подтверждения постоянного соответствия заданному классу чистоты приведены в стандарте ГОСТ Р ИСО 14644-2 (EN ISO 14644-2).

IV. МОНИТОРИНГ ЧИСТЫХ ПОМЕЩЕНИЙ И ЧИСТЫХ ЗОН

15. (8) Необходимо проводить текущий мониторинг чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего мониторинга выбирают на основе анализа рисков и результатов, полученных при классификации чистых помещений и (или) чистых зон.

16. (9) Для зон класса A мониторинг частиц должен проводиться непрерывно на всем протяжении критического процесса, включая сборку оборудования. При надлежащем обосновании исключение составляют процессы с применением загрязняющих веществ, которые могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность, в частности, живые организмы или радиологическая опасность. В таких случаях мониторинг следует осуществлять во время обычных операций по настройке оборудования до момента появления риска. Также необходимо проводить мониторинг во время моделирования операций. В зонах класса A мониторинг должен проводиться с такой частотой и при таком объеме отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать все вмешательства, случайные события и любые повреждения системы, а в случае выхода за предел предупреждения - поднять тревогу. Непосредственно в месте наполнения не всегда возможно продемонстрировать низкие уровни частиц размером 5,0 мкм в процессе наполнения из-за образования частиц или капель из самого продукта.

17. (10) Рекомендуется, чтобы такая же система применялась для зон класса B, хотя частота отбора проб может быть меньшей. Важность системы мониторинга частиц должна быть определена эффективностью разделения между расположенными рядом зонами классов A и B. В зонах класса B мониторинг должен проводиться с такой частотой и соответствующим объемом отбираемых проб, чтобы можно было зафиксировать изменения уровня контаминации и любые ухудшения работы системы, а в случае выхода за уровень тревоги можно было бы принять экстренные меры.

18. (11) Системы мониторинга аэрозольных частиц могут состоять из независимых счетчиков частиц, из системы последовательно расположенных точек отбора проб, присоединенных трубопроводом к одному счетчику частиц, или объединять эти два подхода. При выборе систем контроля должны учитываться требования к размерам частиц. При использовании удаленных систем отбора проб необходимо учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц в трубках. При выборе системы мониторинга необходимо также учитывать любой риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных лекарственных препаратов.

19. (12) При использовании автоматизированной системы текущего мониторинга объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб используемой системы. Объем проб при текущем мониторинге может отличаться от объема проб при проведении квалификации чистых помещений и чистых зон.

20. (13) В зонах класса A и B мониторинг концентрации частиц размером 5.0 мкм имеет особое значение, поскольку это является важным инструментом диагностики для раннего выявления несоответствия. Иногда показатели количества частиц размером 5.0 мкм могут быть ошибочными из-за электронного шума, постороннего света, случайного стечения обстоятельств и прочих факторов. Однако если счетчик последовательно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность контаминации, что требует расследования. Такие случаи могут заблаговременно указывать на неисправность системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил во время наладки оборудования или его эксплуатации.

21. (14) Допустимое количество частиц для оснащенного состояния, указанное в таблице, должно достигаться после короткого периода очистки продолжительностью 15 - 20 минут (нормативное значение) при отсутствии персонала после завершения работы.

22. (15) Мониторинг зон класса C и D в эксплуатируемом состоянии должен осуществляться в соответствии с принципами управления рисками для качества. Требования к уровню тревоги и уровню действия будут зависеть от характера выполняемых операций, однако в любом случае должно быть достигнуто рекомендованное значение "периода очистки".

23. (16) Другие показатели, такие как температура и относительная влажность, зависят от продукции и характера выполняемых операций. Эти параметры не должны влиять на установленные нормативы чистоты.

24. (17) Примеры операций, которые следует выполнять в зонах с разными классами чистоты, приведены в таблице N 2, а также в пунктах 35 - 42 настоящего Приложения.

Таблица N 2

25. (18) При выполнении асептических процессов необходимо постоянно проводить микробиологический мониторинг с использованием седиментационного и аспирационного методов отбора проб воздуха, отбора проб с поверхностей методом смывов тампоном и с использованием контактных пластин. Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны наносить вред защите зоны. Результаты мониторинга должны учитываться при проведении обзора досье на серию для выдачи разрешения на выпуск готовой продукции. После выполнения критических операций необходимо проводить мониторинг поверхностей и персонала. Также должен проводиться дополнительный микробиологический мониторинг вне технологического процесса, в частности, после валидации систем, очистки и дезинфекции.

Таблица N 3

Класс Рекомендуемые пределы микробной контаминации (а)
Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч (b) Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина Отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка
A < 1 < 1 < 1 < 1
B 10 5 5 5
C 100 50 25 -
D 200 100 50 -
Примечание:
(a) Приведены средние значения.
(b) Отдельные пластины для седиментации могут экспонироваться менее 4 часов.

27. (20) По результатам мониторинга частиц и микроорганизмов должны быть установлены соответствующие пределы: уровень тревоги и уровень действия. В операционных процедурах должны быть описаны корректирующие действия в случае превышения этих пределов.

V. ИЗОЛИРУЮЩАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

28. (21) Использование изолирующей технологии сводит к минимуму вмешательство человека в производственных зонах, в результате чего значительно снижается риск микробной контаминации продукции, произведенной в асептических условиях, из производственной среды. Существует много типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и его комплектующие должны быть сконструированы таким образом, чтобы в соответствующей зоне обеспечивалось необходимое качество воздуха. Изоляторы, изготовленные из разных материалов, в большей или меньшей степени подвержены повреждению изоляции и разгерметизации. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации.

29. (22) Передача материалов внутрь и наружу изолятора является одним из самых больших потенциальных источников контаминации. Обычно пространство внутри изолятора является ограниченной зоной для проведения операций, представляющих высокие риски для качества продукции. В то же время допускается, что в рабочей зоне всех таких устройств может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

30. (23) Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды необходимо контролировать, и для асептического производства она должна соответствовать, по крайней мере, классу чистоты D.

31. (24) Изоляторы могут быть введены в эксплуатацию только после проведения соответствующей валидации. Валидация должна учитывать все критические факторы изолирующей технологии, в частности, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок дезинфекции изолятора, процессы передачи и целостность изолятора.

32. (25) Необходимо проводить непрерывный мониторинг, включающий в себя частые испытания герметичности изолятора и узлов "перчатки - рукава".

VI. ТЕХНОЛОГИЯ "ВЫДУВАНИЕ - НАПОЛНЕНИЕ - ГЕРМЕТИЗАЦИЯ"

33. (26) Устройство "выдувание - наполнение - герметизация" представляет собой устройство специальной конструкции, где в одном автоматическом комплексе в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются упаковки, которые наполняются продуктом и герметизируются. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в асептическом производстве и имеющее зону класса A с эффективным потоком воздуха, может быть установлено, по крайней мере, в зоне класса C при условии использования одежды, применяемой в зонах для классов A и (или) B. Производственная среда в оснащенном состоянии должна соответствовать установленным нормативам по частицам и микроорганизмам, а в эксплуатируемом состоянии - только по микроорганизмам. Устройство "выдувание - наполнение - герметизация", используемое в производстве продукции, подлежащей финишной стерилизации, должно устанавливаться, по крайней мере, в зоне класса D.

34. (27) Учитывая особенности указанной технологии, необходимо обращать особое внимание на:

конструкцию и квалификацию оборудования;

валидацию и воспроизводимость процессов "очистка на месте" и "стерилизация на месте";

Пространство чистого помещения, которое является производственной средой для размещенного там оборудования;

обучение операторов и их одежду;

Действия в критической зоне оборудования, включая выполнение подсоединений и сборки в асептических условиях до начала наполнения.

VII. ПРОДУКЦИЯ, ПОДВЕРГАЕМАЯ ФИНИШНОЙ СТЕРИЛИЗАЦИИ

35. (28) Подготовка компонентов первичной упаковки и других материалов и производство большинства видов продукции должны проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса D, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень рисков контаминации частицами и микроорганизмами, подходящий для фильтрации и стерилизации. Если микробная контаминация представляет высокие или особенные риски для продукции (в частности, когда продукция является хорошей питательной средой для роста микроорганизмов либо ее стерилизации предшествует длительный период времени, либо технологический процесс ведется по большей части в открытых емкостях), приготовление следует осуществлять в производственной среде класса C.

36. (29) Наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, должно проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса C.

37. (30) При повышенном риске контаминации продукта от производственной среды, в частности, если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации, наполнение должно проводиться в зоне класса A с окружающей средой, по крайней мере, класса C. Приготовление и фасовку мазей, кремов, суспензий и эмульсий перед финишной стерилизацией необходимо, как правило, осуществлять в производственной среде класса C.

VIII. АСЕПТИЧЕСКОЕ ПРОИЗВОДСТВО

38. (31) Операции с компонентами первичной упаковки и другими материалами после мойки должны проводиться в производственной среде, по крайней мере, класса D. Обработку стерильного исходного сырья и компонентов, если в дальнейшем не предусмотрена стерилизация или стерилизующая фильтрация, необходимо осуществлять в рабочей зоне класса A с производственной средой класса B.

39. (32) Приготовление растворов, которые в ходе технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно проводиться в производственной среде класса C. Если стерилизующая фильтрация не проводится, то подготовка материалов и производство продукции должны осуществляться в рабочей зоне класса A с производственной средой класса B.

40. (33) Обработку и наполнение продукции, приготовленной в асептических условиях, необходимо проводить в рабочей зоне класса A с производственной средой класса B.

41. (34) Передачу (транспортировку) не окончательно укупоренных первичных упаковок с продукцией, например, лиофилизированной, до завершения процесса укупорки необходимо осуществлять или в зоне класса A, находящейся в производственной среде класса B, или в герметичных передаточных контейнерах в производственной среде класса B.

42. (35) Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий необходимо осуществлять в зоне класса A, находящейся в производственной среде класса B, если продукция находится в открытых емкостях и в дальнейшем не подвергается стерилизующей фильтрации.

IX. ПЕРСОНАЛ

43. (36) В чистых зонах допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала, что особенно важно для асептического производства. Проверки и контрольные операции, при наличии возможности, следует проводить, находясь за пределами чистых зон.

44. (37) Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если существует необходимость того, чтобы посторонние лица, не прошедшие такого обучения (например, работающие по договору строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении, то указанные лица должны пройти подробный инструктаж и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.

45. (38) Вход в зоны стерильного производства персонала, работающего с сырьем из тканей животных или культурами микроорганизмов, которые не используются в текущем технологическом процессе, допускается только в случае, если персонал соблюдает установленные процедуры в отношении входа.

46. (39) Необходимо выполнять требования к личной гигиене и чистоте. Персонал, занятый в производстве стерильных лекарственных средств, должен быть проинструктирован о том, что он обязан сообщать о любых обстоятельствах, которые могут быть причиной распространения недопустимых количества или видов контаминантов; при возникновении таких обстоятельств необходимы периодические медицинские осмотры сотрудников. Действия, которые необходимо предпринять в отношении персонала, который может стать источником микробной контаминации, должны определяться специально назначенным лицом, обладающим необходимыми полномочиями.

47. (40) В чистых зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

48. (41) Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с утвержденными производителем инструкциями, разработанными таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых зонах или внесения контаминантов в чистые зоны.

49. (42) Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы обеспечить защиту продукции от контаминации.

50. (43) Описание необходимой одежды для каждого класса чистоты помещений приведено ниже:

Класс D: волосы, а также борода и усы (при наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы. Должны быть приняты соответствующие меры для предотвращения любой контаминации чистой зоны извне;

класс C: волосы, а также борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты. Необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы. От одежды и обуви практически не должны отделяться волокна или частицы;

Класс A/B: головной убор должен полностью закрывать волосы, а также бороду и усы (при их наличии), и должен быть вставлен в воротник костюма, на лице необходимо носить маску для предотвращения распространения капелек. Также необходимо носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь. Нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда практически не должна выделять волокон или частиц и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела.

51. (44) Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения классов B и C. Каждый работник в зоне класса A/B должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

52. (45) Одежду для чистых помещений необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные. Неправильная обработка одежды повреждает волокна ткани, что увеличивает риск отделения частиц.

X. ПОМЕЩЕНИЯ

53. (46) В чистых зонах все открытые поверхности должны быть гладкими, непроницаемыми и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволять многократно применять моющие и, при необходимости, дезинфицирующие средства.

54. (47) Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений и должно быть как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки, использовать раздвижные двери нежелательно.

55. (48) Подвесные потолки должны быть герметичными с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними.

56. (49) Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования необходимо выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

57. (50) Запрещается устанавливать раковины и сливы в зонах класса A и B, используемых для асептического производства. В других зонах необходимо предусматривать разрыв струи между оборудованием и канализационной трубой (воронкой). Стоки в полу в чистых комнатах с более низким классом чистоты должны быть обеспечены сифонами или гидрозатворами для предотвращения обратного потока.

58. (51) Комнаты для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно обтекаться отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из комнаты (помещения) для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты, что и зона, в которую она ведет. В некоторых случаях для входа в чистые зоны и выхода из них целесообразно иметь отдельные комнаты (помещения) для переодевания. Как правило, устройства для мытья рук должны быть только в начале комнат для переодевания.

59. (52) Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и (или) звукового предупреждения.

60. (53) Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно производственных зон с более низким классом при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты должны иметь разницу в давлении 10 - 15 Па (нормативное значение). Особое внимание следует уделять защите зоны наибольших рисков для качества продукции, то есть производственной среде, непосредственному влиянию которой подвергается продукция или очищенные компоненты, контактирующие с продукцией. Допускаются разные варианты в отношении подачи воздуха и перепада давлений, которые могут потребоваться из-за присутствия некоторых материалов, в частности, патогенных, высокотоксичных, радиоактивных или живых вирусов или бактериальных материалов, или препаратов из них. Для некоторых операций может быть необходима деконтаминация помещений и оборудования и обработка воздуха, удаляемого из чистой зоны.

61. (54) Необходимо подтвердить, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продукта, в том числе следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольшие риски для качества продукта, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются обслуживающий персонал, выполняемая операция или оборудование.

62. (55) Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять документально иным способом.

XI. ОБОРУДОВАНИЕ

63. (56) Не допускается, чтобы через перегородку, отделяющую зону класса A или B от производственной зоны с более низкой чистотой воздуха, проходила лента конвейера, за исключением случаев, когда сама лента подвергается непрерывной стерилизации (например, в стерилизационном туннеле).

64. (57) Оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания рекомендуется проектировать и устанавливать таким образом, чтобы работы с оборудованием, его техническое обслуживание и ремонт можно было проводить снаружи чистой зоны. Если необходима стерилизация, то она должна быть проведена после максимально полной сборки оборудования.

65. (58) Если техническое обслуживание оборудования было проведено внутри чистой зоны и необходимые нормы чистоты и (или) асептики были нарушены во время этой работы, то зона должна быть очищена, продезинфицирована и (или) простерилизована (в зависимости от того, что подходит) до возобновления процесса.

66. (59) Установки для подготовки воды и системы ее распределения следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Воду для инъекций необходимо производить, хранить и распределять таким образом, чтобы предотвратить рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре выше 70 °C.

67. (60) Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы обработки и фильтрации воздуха, воздушные и газовые фильтры, системы обработки, получения, хранения и распределения воды должны подлежать валидации и плановому техническому обслуживанию, а на их повторное введение в эксплуатацию должно быть выдано разрешение лицом, имеющим соответствующие полномочия.

XII. САНИТАРНАЯ ОБРАБОТКА

68. (61) Санитарная обработка чистых зон имеет особо важное значение. Зоны необходимо тщательно очищать в соответствии с утвержденной производителем инструкцией. В случае проведения дезинфекции должны применяться несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов необходимо проводить регулярный контроль.

69. (62) Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты. Их растворы необходимо держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в зонах классов A и B, перед использованием должны быть стерильными.

70. (63) Для снижения микробной контаминации в недоступных местах может быть полезна фумигация чистых зон.

XIII. ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС

71. (64) На всех стадиях производства, в том числе на стадиях, предшествующих стерилизации, необходимо принимать меры, сводящие к минимуму контаминацию.

72. (65) Производство лекарственных средств микробиологического происхождения или наполнение ими в зонах, используемых для производства других лекарственных средств, не допускается. Вакцины, содержащие убитые микроорганизмы или бактериальные экстракты, после инактивации могут быть расфасованы в тех же помещениях, что и другие стерильные лекарственные средства.

73. (66) Валидация процессов, проводимых в асептических условиях, должна включать моделирование процесса с использованием питательной среды (наполнение питательными средами). Питательную среду необходимо выбирать с учетом лекарственной формы лекарственного препарата, а также селективности, прозрачности, концентрации и пригодности питательной среды для стерилизации.

74. (67) Моделирование процесса должно наиболее точно имитировать серийный процесс асептического производства и включать в себя его последовательные критические стадии. Также необходимо учитывать различные вмешательства, которые могут возникнуть во время обычного производственного процесса, а также ситуации "наихудшего случая".

75. (68) Моделирование процесса при первоначальной валидации должно включать три последовательных удовлетворительных испытания для каждой смены операторов. В дальнейшем их необходимо повторять через установленные промежутки времени, а также после любого существенного изменения в системе вентиляции и кондиционирования воздуха, в оборудовании, процессе или количестве смен. Моделирующие процесс испытания должны повторяться дважды в год для каждой смены операторов и каждого процесса.

76. (69) Количество контейнеров (первичных упаковок), предназначенных для фасовки питательных сред, должно быть достаточным, чтобы обеспечить достоверную оценку. В случае небольших серий количество контейнеров для фасовки питательных сред должно, как минимум, соответствовать размеру серии продукции. Необходимо стремиться к отсутствию роста микроорганизмов, при этом подлежат применению следующие нормы:

А) если наполняли менее 5 000 единиц продукции, не должно быть ни одной контаминированной единицы;

Б) если наполняли от 5 000 до 10 000 единиц продукции, то:

одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования причин и повторной фасовки питательных сред;

две (2) контаминированные единицы - проводится расследование причин и повторная валидация;

в) если наполняли свыше 10 000 единиц, то:

одна (1) контаминированная единица является основанием для расследования причин;

две (2) контаминированные единицы - проводится расследование причин и повторная валидация.

77. (70) При любом количестве первичных упаковок с питательной средой периодические случаи обнаружения микробной контаминации могут указывать на наличие небольших уровней контаминантов, что должно быть расследовано. При обнаружении значительной микробной контаминации необходимо рассмотреть возможное влияние на стерильность серий, выпущенных после проведения последних успешных испытаний с наполнением питательными средами.

78. (71) Необходимо обеспечить условия, при которых любая валидация не создает риск для технологических процессов.

79. (72) Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и приготовленная вода подлежат регулярному мониторингу на наличие химических и биологических контаминантов и в необходимых случаях на эндотоксины. Результаты мониторинга и любых предпринятых действий необходимо оформлять документально.

80. (73) В чистых зонах, особенно в ходе процесса асептического производства, деятельность персонала должна быть минимальной, а его передвижение должно быть размеренным и контролируемым во избежание избыточного выделения частиц и микроорганизмов, обусловленного повышенной двигательной активностью. Температура и влажность окружающей среды должны быть не очень высокими, чтобы не создавать дискомфорта с учетом свойств используемой одежды.

81. (74) Микробная контаминация исходного сырья и материалов должна быть минимальной. Спецификации на них должны включать в себя требования к микробиологической чистоте.

82. (75) В чистых зонах необходимо сводить к минимуму наличие контейнеров и материалов, от которых возможно отделение волокон.

83. (76) Необходимо принимать меры по предотвращению контаминации готовой продукции частицами.

84. (77) По окончании процесса очистки компонентов, контейнеров и оборудования с ними необходимо обходиться так, чтобы не происходила их повторная контаминация.

85. (78) Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией компонентов, контейнеров и оборудования, а также между их стерилизацией и последующим использованием должны быть минимальными и иметь ограничение по времени, соответствующее условиям хранения.

86. (79) Время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или стерилизующей фильтрацией должно быть минимальным. Для каждого вида продукции необходимо установить максимально допустимое время с учетом ее состава и установленного порядка хранения.

87. (80) Перед стерилизацией необходимо контролировать уровень микробной контаминации. Должны быть установлены рабочие границы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые соотносятся с эффективностью используемого метода. Уровень микробной контаминации необходимо количественно определять для каждой серии как продукции, наполненной в асептических условиях, так и продукции, подвергаемой финишной стерилизации. Если для лекарственных препаратов, подвергаемых финишной стерилизации, установлены более жесткие параметры стерилизации, уровень микробной контаминации можно контролировать только через соответствующие интервалы времени согласно графику. При использовании систем выпуска по параметрам определение микробной контаминации необходимо проводить для каждой серии и рассматривать как испытание в процессе производства. При необходимости должен осуществляться контроль уровня эндотоксинов. Все растворы, особенно инфузионные жидкости большого объема, необходимо подвергать стерилизующей фильтрации по возможности непосредственно перед наполнением.

88. (81) Компоненты, контейнеры, оборудование и любые другие предметы, необходимые в чистой зоне, особенно при работе в асептических условиях должны быть простерилизованы и переданы туда через вмонтированный в стену проходной стерилизатор с двусторонним доступом или иным способом, предотвращающим контаминацию. Негорючие газы должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.

89. (82) Эффективность любого нового процесса должна быть подтверждена при валидации, которую необходимо регулярно повторять в соответствии с планом, учитывающим график эксплуатации, а также при любом значительном изменении в процессе или оборудовании.

XIV. СТЕРИЛИЗАЦИЯ

90. (83) Все процессы стерилизации должны пройти валидацию. Особое внимание необходимо, если применяемый метод стерилизации не описан в Государственной фармакопее Российской Федерации или используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. Предпочтительным является метод термической стерилизации. В любом случае метод стерилизации должен соответствовать лицензии на производство и регистрационному досье.

91. (84) Перед выбором любого процесса стерилизации необходимо продемонстрировать с помощью физических измерений и, если возможно, биологических индикаторов, что он подходит для данной продукции и эффективен для достижения необходимых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки. Валидацию процесса необходимо повторять через установленные графиком промежутки, но не реже одного раза в год, а также всегда в случае внесения существенных изменений в оборудование. Необходимо хранить записи с результатами.

92. (85) Для эффективной стерилизации весь материал в целом должен быть подвергнут необходимой обработке, а процесс организован таким образом, чтобы гарантировать, что должная эффективность будет достигнута.

93. (86) Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и должны пройти валидацию способы загрузки.

94. (87) Применение биологических индикаторов должно рассматриваться только как дополнительный метод контроля стерилизации. Биологические индикаторы необходимо хранить и использовать в соответствии с инструкциями производителя, а их качество контролировать методами позитивного контроля. В случае использования биологических индикаторов необходимо принять строгие меры, предотвращающие микробную контаминацию от самих индикаторов.

95. (88) Должны быть четко определены меры, обеспечивающие разделение продукции, прошедшей и не прошедшей стерилизацию. На каждой корзине, лотке или другой емкости для продукции или компонентов должна быть четкая этикетка с наименованием материала, номером серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. При необходимости могут быть использованы такие индикаторы, как автоклавная лента, для указания того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации, однако они не дают достоверного подтверждения того, действительно ли серия стерильна.

96. (89) Для каждого цикла стерилизации необходимо составлять записи, которые должны быть утверждены в рамках процедуры выдачи разрешения на выпуск серии.

XV. ТЕРМИЧЕСКАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

97. (90) Каждый цикл термической стерилизации должен быть записан в виде диаграммы в координатах время-температура в достаточно большом масштабе или быть зарегистрирован с помощью другого соответствующего оборудования, имеющего необходимую правильность и точность. Место расположения температурных датчиков, используемых для контроля и (или) записи, должно быть определено во время валидации и в случае необходимости также проверено с помощью другого независимого температурного датчика, расположенного в том же месте.

98. (91) Допускается использовать химические и биологические индикаторы, но они не должны заменять проведение физических измерений.

99. (92) Должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы весь объем загрузки достиг необходимой температуры до того, как будет начат отсчет времени стерилизации. Этот период должен быть определен для каждого типа стерилизуемой загрузки.

100. (93) После завершения высокотемпературной фазы цикла термической стерилизации должны быть приняты меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованной загрузки во время охлаждения. Любая охлаждающая жидкость или газ, контактирующие с продукцией, должны быть простерилизованы, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.

XVI. СТЕРИЛИЗАЦИЯ ПАРОМ

101. (94) При стерилизации паром необходимо контролировать температуру и давление. Рекомендуется, чтобы средства управления были независимы от средств контроля и записывающих устройств. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны пройти валидацию, чтобы гарантировать их соответствие требованиям к критическому процессу. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и находиться под надзором оператора. В ходе процесса стерилизации показания независимого датчика температуры необходимо постоянно сверять с данными диаграммы записывающего устройства. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрации температуры в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Если в цикл стерилизации входит этап вакуумирования, то необходимо регулярно проводить проверки камеры на герметичность.

102. (95) Стерилизуемые предметы, не находящиеся в герметичных упаковках, должны быть завернуты в материал, пропускающий воздух и пар, но предотвращающий повторную контаминацию этих предметов после стерилизации. Необходимо обеспечить контакт всех частей загрузки со стерилизующим агентом при заданных температуре и времени.

103. (96) Необходимо обеспечить, чтобы для стерилизации применялся пар надлежащего качества, не содержащий такого количества примесей, которое могло бы вызывать контаминацию продукции или оборудования.

XVII. СУХОЖАРОВАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

104. (97) При сухожаровой стерилизации должны быть предусмотрены циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание избыточного давления для предотвращения попадания внутрь нее нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через фильтры высокой эффективности (HEPA-фильтр). Если стерилизация предусматривает устранение пирогенов, то как часть валидации должны быть проведены испытания с преднамеренным использованием эндотоксинов.

XVIII. РАДИАЦИОННАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ

105. (98) Радиационную стерилизацию используют главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продукции. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к ионизирующему излучению, следовательно, этот метод допустим только тогда, когда было экспериментально подтверждено отсутствие вредного влияния на продукцию. Как правило, облучение ультрафиолетовым излучением не является приемлемым методом стерилизации.

106. (99) Во время процесса стерилизации должно проводиться измерение поглощенной дозы ионизирующего излучения. Для этого следует использовать дозиметры, показания которых не зависят от используемой мощности дозы излучения, но которые обеспечивают количественную регистрацию дозы излучения, поглощенную самой продукцией. Дозиметры должны быть размещены среди загрузки в достаточном количестве и на достаточно близком расстоянии друг от друга, чтобы гарантировать наличие дозиметров во всех местах, подвергаемых облучению. Пластмассовые дозиметры должны применяться лишь в пределах срока действия их калибровки. Показания дозиметров необходимо снимать в течение короткого отрезка времени после облучения.

107. (100) В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.

108. (101) Процедуры валидации должны гарантировать, что учтено влияние разной плотности укладки стерилизуемой продукции.

109. (102) Процедуры обращения с материалами должны предотвращать перепутывание между облученными и необлученными материалами. На каждую упаковку должны быть нанесены чувствительные к излучению цветовые индикаторы для того, чтобы различать упаковки, прошедшие и не прошедшие облучение.

110. (103) Суммарная поглощенная доза излучения должна быть набрана в течение времени, отведенного на процесс стерилизации.

XIX. СТЕРИЛИЗАЦИЯ ОКСИДОМ ЭТИЛЕНА

111. (104) Этот метод может быть использован только тогда, когда невозможно использование другого способа. Во время валидации процесса должно быть доказано, что отсутствует повреждающее влияние на продукцию, а предусмотренные для дегазации условия и время таковы, что количество остаточного газа и продуктов реакции будет находиться в допустимых пределах, установленных для данного вида продукции или материала.

112. (105) Существенное значение имеет непосредственный контакт между газом и микроорганизмами. Необходимо принять меры предосторожности от включения микроорганизмов в материал (например, в кристаллы или высушенный белок). Вид и количество упаковочных материалов могут существенно повлиять на процесс.

113. (106) Перед обработкой газом должно быть обеспечено соответствие влажности и температуры материалов требованиям процесса. Требуемое для этого время должно быть, по возможности, минимальным.

114. (107) Каждый цикл стерилизации должен контролироваться с помощью соответствующих биологических индикаторов, необходимое количество которых должно быть равномерно распределено по всей загрузке. Полученная при этом информация должна составлять часть досье на серию готовой продукции.

115. (108) Для каждого цикла стерилизации должны быть оформлены записи с указанием времени полного завершения цикла, давления, температуры и влажности в камере во время процесса, а также концентрации и общего количества использованного газа. Давление и температуру необходимо регистрировать на протяжении всего цикла на диаграмме. Эти записи должны составлять часть досье на серию готовой продукции.

116. (109) Загрузку после стерилизации необходимо хранить под контролем в условиях вентиляции, чтобы обеспечить снижение содержания остаточного газа и продуктов реакции до установленного предела. Этот процесс должен пройти валидацию.

XX. ФИЛЬТРАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, КОТОРЫЕ НЕ МОГУТ БЫТЬ ПРОСТЕРИЛИЗОВАНЫ В ОКОНЧАТЕЛЬНОЙ УПАКОВКЕ

117. (110) Проведение стерилизующей фильтрации не является достаточным условием стерилизации, если возможно проведение стерилизации продукции в окончательной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если продукция не может быть простерилизована в окончательной упаковке, то растворы или жидкости могут быть профильтрованы через стерильный фильтр с номинальным размером пор 0,22 мкм (или менее) или через фильтр с аналогичной способностью задерживать микроорганизмы в предварительно простерилизованные контейнеры (упаковки). Такие фильтры могут удалять большинство бактерий и плесневых грибов, но не все вирусы или микоплазмы. Поэтому должна быть рассмотрена возможность дополнения процесса фильтрации термической обработкой определенной степени.

118. (111) В связи с тем, что при стерилизующей фильтрации по сравнению с другими процессами стерилизации существует потенциальный дополнительный риск, непосредственно перед фасовкой рекомендуется повторная фильтрация через дополнительный стерилизующий фильтр, задерживающий микроорганизмы. Последнюю стерилизующую фильтрацию необходимо осуществлять как можно ближе к месту фасовки.

119. (112) Необходимо использовать фильтры с минимальным отделением волокон.

120. (113) Перед использованием стерилизующего фильтра и сразу после его использования необходимо проверять его целостность таким методом, как "точка пузырька", методом диффузионного потока или испытанием под давлением. При валидации должны определяться время, необходимое для фильтрации раствора заданного объема, и перепад давлений на фильтре. Любые существенные отклонения от указанных параметров во время текущего производства необходимо регистрировать и исследовать. Результаты этих проверок должны быть включены в досье на серию продукции. Сразу после использования необходимо подтверждать целостность критических газовых и воздушных фильтров. Целостность других фильтров должна подтверждаться через соответствующие интервалы времени.

121. (114) Не допускается использовать один и тот же фильтр в течение более одного рабочего дня, за исключением случаев, когда возможность более длительного его использования подтверждена валидацией.

122. (115) Фильтр не должен оказывать влияние на продукцию, задерживая ее ингредиенты или выделяя в нее какие-либо вещества.

XXI. ОКОНЧАНИЕ ПРОЦЕССА ПРОИЗВОДСТВА СТЕРИЛЬНОЙ ПРОДУКЦИИ

123. (116) Частично укупоренные флаконы после завершения лиофильного высушивания должны находиться в зоне класса A до их окончательного укупоривания пробкой.

124. (117) Контейнеры (первичные упаковки) должны быть укупорены соответствующими способами, которые прошли валидацию. При использовании метода запайки, например, стеклянных или пластмассовых ампул, вся продукция подлежит 100%-ному контролю на целостность. В других случаях контроль целостности продукции должен проводиться установленными методами.

125. (118) Система укупоривания флаконов, наполненных в асептических условиях, не является полностью целостной до тех пор, пока на укупоренном пробкой флаконе не будет обжат (закатан) алюминиевый колпачок (крышка). В связи с этим обжим колпачка после укупоривания пробкой необходимо выполнять как можно раньше.

126. (119) Поскольку при обжиме колпачков может выделяться большое количество механических частиц, оборудование для обжима необходимо размещать отдельно и снабжать системой вытяжки воздуха.

127. (120) Обжим колпачков на флаконах может проводиться как часть асептического процесса с использованием простерилизованных колпачков или в условиях чистого помещения вне асептической зоны. В последнем случае флаконы должны быть защищены зоной класса A, пока не покинут асептическую зону, и в дальнейшем укупоренные пробками флаконы должны быть защищены путем подачи чистого воздуха класса A, пока на них не будут обжаты колпачки.

128. (121) Флаконы без пробки или со смещенной пробкой необходимо удалять до обжима колпачка. В случае если при обжиме колпачков необходимо вмешательство человека, для исключения прямого контакта с флаконами и минимизации микробной контаминации должна использоваться соответствующая технология.

129. (122) Эффективным средством защиты могут быть барьеры или изоляторы, ограничивающие доступ в рабочую зону, обеспечивающие требуемые условия и сводящие к минимуму прямой доступ человека к операции обжима.

130. (123) Первичные упаковки, герметизированные под вакуумом (вакуумные упаковки), должны проверяться на сохранение вакуума после заранее определенного промежутка времени.

131. (124) Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения необходимо проверять индивидуально (поштучно) на наличие посторонних включений или других несоответствий по качеству. Визуальный контроль должен проводиться при установленных уровнях освещенности и фоне рабочего поля. Необходимо регулярно проверять зрение операторов, выполняющих визуальный контроль (если операторы используют очки, то проверка зрения проводится в очках). В ходе визуального контроля продукции рекомендуется достаточно часто организовывать перерывы в работе операторов. При использовании других методов контроля процесс контроля необходимо валидировать, состояние оборудования необходимо периодически проверять. Результаты визуального контроля должны быть оформлены документально.

XXII. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

132. (125) Испытание готовых продуктов на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность. Методика испытания на стерильность должна быть валидирована для каждого продукта.

133. (126) В случаях, когда получено разрешение на выпуск стерильной продукции по параметрам (Приложение N 17 к настоящим Правилам), особое внимание должно уделяться валидации и контролю всего технологического процесса.

134. (127) Выборка образцов продукции, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должна быть репрезентативной для всей серии и обязательно включать образцы, отобранные из тех частей серии, для которых предполагается наибольший риск контаминации, в частности:

А) (a) для продуктов, наполненных в асептических условиях, образцы должны включать контейнеры (первичные упаковки), в которые происходило наполнение в начале и в конце производства серии, а также после любого значительного вмешательства;

б) (b) для продуктов, прошедших термическую стерилизацию в окончательной упаковке, должно быть уделено внимание отбору проб из потенциально самых холодных частей загрузки.

Приложение N 2
к Правилам организации
производства и контроля качества
лекарственных средств

Приказ Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 (ред. от 18.12.2015)

ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПРАВИЛ НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ (Зарегистрировано в Минюсте России 10.09.2013 №29938)


  • Примечание администрации сайта: полный текст Приказа мы размещать не стали, при желании его легко найти на сайте КонсультантПлюс. О препаратах для клинических исследований речь идет лишь в Приложении 13.

Приложение N 13

к Правилам надлежащей

производственной практики
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ
I. ПРИНЦИП
1. Лекарственные препараты для клинических исследований должны быть произведены в соответствии с настоящими Правилами и с учетом положений соответствующих нормативных правовых актов Российской Федерации в зависимости от стадии разработки лекарственного препарата. Методы работы должны быть гибкими, чтобы обеспечивать возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и должны отвечать стадии разработки лекарственного препарата.

2. При клинических исследованиях могут возникнуть дополнительные риски для участвующих в них пациентах по сравнению с рисками для тех пациентов, которые принимают зарегистрированные лекарственные препараты.

3. Применение настоящих Правил к производству исследуемых лекарственных препаратов направлено на исключение рисков для пациентов, а также на то, чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточные безопасность, качество или эффективность лекарственного препарата, являющиеся следствием его ненадлежащего производства.

4. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же исследуемого лекарственного препарата, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого лекарственного препарата.

5. Производство исследуемых лекарственных препаратов связано с дополнительной сложностью по сравнению с производством зарегистрированных лекарственных препаратов из-за отсутствия установленных процедур, существующих различий в схемах клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам, необходимости рандомизации и кодирования (маскирования, использование "слепого" метода), а также из-за большого риска перекрестной контаминации и перепутывания лекарственных препаратов. Кроме того, данные об эффективности и токсичности лекарственного препарата могут быть неполными, валидация процесса может быть неполной или могут использоваться зарегистрированные лекарственные препараты, которые были переупакованы или некоторым образом модифицированы. Персонал производителя должен пройти подготовку по применению настоящих Правил в отношении исследуемых лекарственных препаратов. Должно быть установлено взаимодействие со спонсорами клинических исследований, которые являются ответственными за организацию клинических исследований, включая качество исследуемых лекарственных препаратов. Возросшая сложность технологических процессов требует применения высокоэффективной фармацевтической системы качества.

6. Настоящим Приложением также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортировке и возврату лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.
Лекарственные препараты, не являющиеся исследуемыми
7. Пациентам могут быть предоставлены лекарственные препараты, которые не являются исследуемыми препаратами, плацебо или препаратами сравнения. Такие лекарственные препараты могут применяться в качестве сопутствующей терапии или для оказания медицинской помощи с целью профилактики, диагностики или лечения, и (или) вследствие необходимости обеспечения пациентам медицинского ухода. Такие препараты также допускается применять в соответствии с протоколом клинического исследования с целью стимулирования физиологической реакции. Эти лекарственные препараты не являются исследуемыми лекарственными препаратами и могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные лекарственные препараты соответствуют заявлению о выдаче разрешения на проведение клинического исследования и имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он должен принять во внимание источник лекарственных препаратов, являются ли такие лекарственные препараты зарегистрированными и были ли они переупакованы. Рекомендуется привлекать к этой работе уполномоченное лицо и учитывать его мнение.
Лицензирование производства и подготовка к применению
8. Как полное производство, так и отдельные стадии производства исследуемых лекарственных препаратов, а также различные процессы их разделения, упаковки или их передача подлежат лицензированию. Лицензия на производство лекарственных средств не требуется для подготовки к применению исследуемых лекарственных препаратов в медицинских организациях.

9. В рамках указанных положений под подготовкой к применению понимается простой процесс, такой как:

растворение или диспергирование исследуемого лекарственного препарата для его введения пациенту, или

разведение или смешивание исследуемых(ого) лекарственных(ого) препаратов(а) с другим веществом (веществами), используемого(ых) как носитель с целью введения лекарственного препарата.

10. Смешивание нескольких ингредиентов вместе, включая действующее вещество, с целью получения исследуемого лекарственного препарата не является подготовкой к применению.

11. Исследуемый лекарственный препарат должен быть в наличии до процесса подготовки к применению.

12. Процесс подготовки к применению рекомендуется осуществлять непосредственно перед введением.

13. Такой процесс должен быть изложен в заявлении о выдаче разрешения на проведение клинического исследования и (или) досье исследуемого лекарственного препарата и в протоколе клинического исследования либо в соответствующей инструкции, имеющейся в медицинской организации.
II. ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ
14. Для целей настоящего Приложения используются следующие основные понятия:

досье на лекарственный препарат - комплект документов, содержащих всю информацию (или ссылки на соответствующие документы), необходимую для составления подробных инструкций по производству, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на выпуск серии и отгрузке исследуемого лекарственного препарата;

заказ - задание на производство, упаковку и (или) доставку определенного количества единиц исследуемых(ого) лекарственных(ого) препаратов(а);

импортер исследуемого лекарственного средства - лицо, имеющее право на импорт исследуемого лекарственного препарата, оформленное в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации;

исследователь - физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в медицинской организации. В случае проведения исследования в медицинской организации группой лиц исследователем (именуемым также главным исследователем) является руководитель группы;

исследуемый лекарственный препарат - лекарственный препарат или плацебо, исследуемые или используемые в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования. К исследуемым лекарственным препаратам относятся также уже зарегистрированные лекарственные препараты, если способ их применения или производства (лекарственная форма или упаковка) отличается от зарегистрированного, а также в случае их использования по еще не одобренным показаниям или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированной лекарственной форме;

клиническое исследование - любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических, фармакологических и (или) других фармакодинамических эффектов исследуемого(ых) лекарственного(ых) препарата(ов) и (или) для выявления нежелательных реакций на него (них), и (или) для изучения его (их) всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки его (их) безопасности и (или) эффективности;

отгрузка - операции по упаковке для отгрузки и по транспортировке заказанных исследуемых лекарственных препаратов;

препарат сравнения - исследуемый лекарственный препарат или зарегистрированный лекарственный препарат (для активного контроля) либо плацебо, используемые для сравнения при проведении клинических исследований;

рандомизационный код - список, позволяющий установить, какую терапию с учетом рандомизации получает каждый пациент;

рандомизация - процесс распределения пациентов по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность;

"слепой" метод ("маскировка") - метод, при применении которого одна или более сторон, участвующих в исследовании, не информированы о проводимом(ых) терапевтическом(их) назначении (назначениях). Простой "слепой" метод означает неосведомленность пациента(ов), а двойной "слепой" метод - неосведомленность о проводимом(ых) терапевтическом(их) назначении (назначениях) пациента(ов), исследователя(ей), наблюдателей и в некоторых случаях лиц, анализирующих полученные данные. В отношении исследуемого лекарственного препарата "слепой" метод означает преднамеренную маскировку идентичности этого лекарственного препарата в соответствии с инструкциями спонсора. Раскрытие кода (снятие маскировки) означает раскрытие информации, позволяющей идентифицировать ранее замаскированный лекарственный препарат;

спонсор - юридическое лицо, осуществляющее организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.
III. УПРАВЛЕНИЕ КАЧЕСТВОМ
15. (1) Фармацевтическая система качества, разработанная и проверенная производителем, должна соответствовать требованиям настоящих Правил , относящимся к исследуемым лекарственным препаратам, должна быть документально оформлена и доступна спонсору.

16. (2) Спецификации и технологические инструкции на исследуемые лекарственные препараты могут изменяться в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить их полный контроль и прослеживаемость всех изменений.
IV. ПЕРСОНАЛ
17. (3) Весь персонал, деятельность которого связана с исследуемыми лекарственными препаратами, должен пройти соответствующее обучение, связанное со спецификой данного вида продукции.

18. Даже в случаях, когда штат работников немногочисленный, для производства каждой серии исследуемых лекарственных препаратов должен быть определен отдельный персонал, отвечающий за производство и контроль качества.

19. (4) Уполномоченное лицо должно обеспечить наличие соответствующих систем, отвечающих требованиям настоящего Приложения. Для этого уполномоченное лицо должно иметь надлежащую подготовку в области разработки лекарственных препаратов и проведения клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке исследуемых лекарственных препаратов приведено в пунктах 61 - 65 настоящего Приложения.
V. ПОМЕЩЕНИЯ И ОБОРУДОВАНИЕ
20. (5) При работе с исследуемыми лекарственными препаратами информация о токсичности, активности и сенсибилизирующих свойствах может быть неполной, в связи с этим производитель должен уделять особое внимание сведению к минимуму рисков перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы испытаний и контроля, а также пределы допустимых концентраций остатков после очистки должны учитывать характер указанных рисков. В соответствующих случаях производитель должен обращать внимание на организацию работы производственными циклами (кампаниями). При выборе моющего средства необходимо учитывать растворимость лекарственного препарата для клинических исследований.
VI. ДОКУМЕНТАЦИЯ
Спецификации и инструкции
21. (6) Спецификации (на исходное сырье, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), регламенты, технологические инструкции и инструкции по упаковке должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о продукте. По ходу разработки лекарственного препарата их необходимо периодически оценивать и обновлять (при необходимости). В каждой новой версии должны быть учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, требования Государственной фармакопеи Российской Федерации и нормативных правовых актов Российской Федерации. Новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости изменений. Производитель должен утвердить процедуру для внесения любых изменений, которые могут повлиять на качество исследуемого лекарственного препарата, в частности, на его стабильность и биоэквивалентность.

22. (7) Обоснования для внесения изменений должны быть документально оформлены. Производитель должен проанализировать влияние внесенных изменений на качество исследуемого лекарственного препарата и на проводимые клинические исследования. Результаты такого анализа должны быть оформлены документально.
Заказ
23. (8) Заказ должен содержать требование на производство и (или) упаковку определенного числа единиц продукции и (или) ее отгрузку. Заказ производителю направляется спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен на бумажном носителе и (или) в электронном виде и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть утвержден лицом, имеющим соответствующие полномочия, и иметь ссылку на досье на лекарственный препарат и на протокол клинических исследований.
Досье на лекарственный препарат
24. (9) Досье на лекарственный препарат должно непрерывно обновляться по мере разработки лекарственного препарата. При этом производитель должен обеспечить прослеживаемость предыдущих версий досье на лекарственный препарат.

25. Досье на лекарственный препарат должно включать в себя, в частности, следующие документы (или содержать ссылки на них):

спецификации и аналитические методики на исходное сырье и упаковочные материалы;

спецификации и аналитические методики на промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;

технологические инструкции;

методики контроля в процессе производства;

утвержденную копию этикетки;

протоколы клинических исследований и, в соответствующих случаях, рандомизационные коды;

договоры с исполнителями, указанные в пунктах 237 - 255 настоящих Правил (при необходимости);

данные о стабильности;

условия хранения и транспортировки.

26. Приведенный перечень документов может изменяться в зависимости от лекарственного препарата и стадии его разработки. Содержащаяся в досье информация должна служить основой при оценке готовности для приемки и выдачи разрешения на выпуск конкретной серии уполномоченным лицом, которое должно иметь доступ к такой информации. Если разные стадии процесса производства осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках.

Этот текст редактируется в админке в разделе "Тексты"

Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916

  • Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916 "Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств"
    Зарегистрировано в Минюсте РФ 10 сентября 2013 г. Регистрационный N 29938

    В соответствии с частью 1 статьи 45 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, N 16, ст. 1815, N 26, ст. 3446) и подпунктом 5.2.18.31 пункта 5 Положения о Министерстве промышленности и торговли Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 5 июня 2008 г. N 438 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2008, N 42, ст. 4825; 2009, N 3, ст. 378, N 6, ст. 738, N 11, ст. 1316, N 25, ст. 3065, N 26, ст. 3197, N 33, ст. 4088; 2010, N 6, ст. 649, N 9, ст. 960, N 26, ст. 3350, N 31, ст. 4251, N 35, ст. 4574, N 45, ст. 5854; 2011, N 43, ст. 6079, N 46, ст. 6523, N 47, ст. 6653, 6662; 2012, N 1, ст. 192, N 43, ст. 5874, 5886; 2013, N 5, ст. 392) приказываю:
    1. Утвердить прилагаемые Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств.
    2. Контроль за исполнением настоящего приказа оставляю за собой.

Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (утв. приказом Министерства промышленности и торговли РФ от 14 июня 2013 г. N 916)

I. Общие положения

II. Термины и определения

III. Основные требования к организации производства и контроля качества лекарственных средств

IV. Основные требования к фармацевтическим субстанциям, используемым в качестве исходного сырья

  • Введение (1)
  • Управление качеством (2)
  • Персонал (3)
  • Здания и помещения (4)
  • Технологическое оборудование (5)
  • Документация и записи (6)
  • Работа с исходным сырьем (7)
  • Технологический процесс и контроль в процессе производства (8)
  • Упаковка и идентифицирующая маркировка фармацевтических субстанций и промежуточной продукции (9)
  • Хранение и реализация (10)
  • Лабораторный контроль (11)
  • Валидация (12)
  • Контроль изменений (13)
  • Отклонение и повторное использование материалов (14)
  • Претензии и отзывы (15)
  • Производство по договору (включая лаборатории) (16)
  • Организации, осуществляющие переупаковку и (или) перемаркировку (17)
  • Специальное руководство по фармацевтическим субстанциям, производимым путем культивирования клеток или ферментации (18)
  • Фармацевтические субстанции, предназначенные для клинических исследований (19)
  • Термины и определения (20)

Приложения к Правилам организации производства и контроля качества лекарственных средств

Приложение №1 Производство стерильных лекарственных средств

  • I. Принцип
  • II. Общие требования
  • III. Классификация чистых помещений и чистых зон
  • IV. Мониторинг чистых помещений и чистых зон
  • V. Изолирующая технология
  • VI. Технология "выдувание - наполнение - герметизация"
  • VII. Продукция, подвергаемая финишной стерилизации
  • VIII. Асептическое производство
  • IX. Персонал
  • X. Помещения
  • XI. Оборудование / XII. Санитарная обработка
  • XIII. Технологический процесс
  • XIV. Стерилизация
  • XV. Термическая стерилизация / XVI. Стерилизация паром
  • XVII. Сухожаровая стерилизация / XVIII. Радиационная стерилизация
  • XIX. Стерилизация оксидом этилена
  • XX. Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть простерилизованы в окончательной упаковке
  • XXI. Окончание процесса производства стерильной продукции
  • XXII. Контроль качества

Приложение №2 Производство биологических (в том числе иммунобиологических) фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов

  • I. Область применения
  • II. Принцип
  • III. Общее руководство (Часть А)
  • IV. Специальное руководство по отдельным типам продукции (Часть В)
  • V. Термины и определения

Приложение №3 Производство радиофармацевтических лекарственных средств

  • I. Принцип
  • II. Введение
  • III. Обеспечение качества / IV. Персонал
  • V. Помещения и оборудование
  • VI. Документация / VII. Производство
  • VIII. Контроль качества
  • IX. Контрольные и архивные образцы / X. Реализация / XI. Термины и определения

Приложение №4 Особенности производства лекарственных средств для ветеринарного применения (кроме иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения)

Приложение №5 Особенности производства иммунобиологических лекарственных средств для ветеринарного применения

Приложение №6 Производство медицинских газов

  • I. Принцип
  • II. Производство газов как фармацевтических субстанций
  • III. Производство медицинских газов
  • IV. Термины и определения

Приложение №7 Производство лекарственных растительных препаратов

  • I. Принцип
  • II. Помещения и оборудование
  • III. Документация
  • IV. Контроль качества

Приложение №8 Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов

  • Текст приложения

Приложение №9 Производство жидкостей, кремов и мазей

  • Текст приложения

Приложение №10 Производство дозированных аэрозольных лекарственных препаратов под давлением для ингаляций

  • Текст приложения

Приложение №11 Компьютеризированные системы

  • I. Принцип
  • II. Общие требования
  • III. Стадия проекта
  • IV. Стадия эксплуатации
  • V. Термины и определения

Приложение №12 Использование ионизирующего излучения в производстве лекарственных препаратов

  • I. Введение
  • II. Ответственность / III. Дозиметрия
  • IV. Валидация процесса
  • V. Ввод установки в эксплуатацию
  • VI. Помещения
  • VII. Технологический процесс
  • VIII. Документация
  • IX. Микробиологический контроль

Приложение №13 Лекарственные препараты для клинических исследований

  • I. Принцип
  • II. Термины и определения
  • III. Управление качеством / IV. Персонал / V. Помещения и оборудование
  • VI. Документация
  • VII. Производство
  • VIII. Контроль качества
  • IX. Выдача разрешения на выпуск серий
  • X. Транспортировка / XI. Претензии
  • XII. Отзывы и возвраты / XIII. Уничтожение

Приложение №14 Производство лекарственных препаратов, получаемых из донорской крови или плазмы

  • I. Термины и определения
  • II. Область применения (1)
  • III. Принципы (2)
  • IV. Управление качеством (3)
  • V. Прослеживаемость и мероприятия, проводимые после взятия крови (4)
  • VI. Помещения и оборудование (5)
  • VII. Производство (6)
  • VIII. Контроль качества (7) / IX. Выдача разрешения на выпуск промежуточной и готовой продукции (8) / X. Хранение образцов пулов плазмы (9) / XI. Удаление отходов (10)

Приложение №15 Квалификация и валидация

  • I. Принцип / II. Планирование валидации
  • III. Документация / IV. Квалификация
  • V. Валидация процесса
  • VI. Валидация очистки / VII. Контроль изменений
  • VIII. Повторная валидация / IX. Термины и определения

Приложение №16 Подтверждение уполномоченным лицом соответствия серии продукции с целью ее выпуска

  • I. Область применения / II. Принцип
  • III. Введение
  • IV. Общие требования
  • V. Проведение испытаний и выпуск серии продукции, произведенной в Российской Федерации
  • VI. Обязанности уполномоченного лица
  • VII. Термины и определения

Приложение №17 Выпуск по параметрам

  • I. Принцип / II. Выпуск по параметрам / III. Выпуск по параметрам для стерильной продукции
  • IV. Термины и определения

Приложение №18 Контрольные и архивные образцы

  • I. Область применения
  • II. Принцип
  • III. Длительность хранения / IV. Количество контрольных и архивных образцов
  • V. Условия хранения / VI. Соглашения
  • VII. Контрольные образцы. Общие положения
  • VIII. Архивные образцы. Общие положения